八名窃贼将自己与人质反锁在西班牙皇家造币厂内，他们背后的犯罪首脑则妄图操纵警察实现自己的计划。
表面上，雪莉（珍妮弗·加纳 Jennifer Garner 饰）是一名普通的大学研究生，实际上，她已为名为SD6的秘密情报组织工作多年。在同男友结婚之际，雪莉决定向其公开自己的真实身份，没想到男友却因此被组织的安全人员暗杀。愤怒中，雪莉选择了“罢工”，之后亦遭到了抹杀。危机之中，雪莉知道了自己的父亲杰克（维克托·加柏 Victor Garber 饰）也是和自己一样的秘密特工，并且，在背后扶持SD6的并非国家组织，而是拥有强大武力的反动分子。于私于公，雪莉和SD6都有着不共戴天之仇，她回到了SD6，但此时，雪莉的身份已升级成了为CIA工作的双重间谍，在危险和考验之中，雪莉的任务只有一个，那就是彻底铲除SD6。
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FBI助理局长沃尔特·斯金纳是一桩凶杀案的主要嫌疑人，这起案件与一名女子的死因有关，而她正是他当晚与之共事的。穆德和史卡利是他证明自己清白的唯一线索，而他的上级警官试图阻止他，唯一的线索是一位神秘的老妇人。
格雷斯隆纪念医院的医生们立即采取行动，用一个感人的故事挽救了两名女孩的生命。与此同时，梅雷迪斯试图接受阿米莉亚现在和她住在一起的事实，杰克逊则为艾普莉尔返回西雅图做准备。
该剧根据真实事件改编，讲述一个名叫 Hugo 的男人的故事，他在一个只有 12 名居民的偏远小镇失踪。他的儿子 Andy Pruden（Feldman 饰）是俄亥俄州郊区的一名银行出纳员，他不远万里前来探望，当他发现自己的父亲失踪时，他感到十分震惊。Andy 与另一个局外人 Cassie（Perry Mooney 饰）联手寻找他的父亲，两人发现自己正面临越来越大的危险，因为他们正在深入调查这个偏远小镇的秘密，在这里每个人都是嫌疑人。
帕帕吉伤愈后酗酒。林库试图重振生意。特吉自己的计划引发了紧张和斗争。内疚的戈什在科亚尔死后变得孤僻。一个新的神秘组织出现，与阿特瓦尔家族作对。
汉尼拔在佛罗伦萨逍遥度日；Bedelia假扮汉尼拔妻子并逐渐黑化；威尔伤了汉尼拔的心；反派"牙仙"红龙终于登场。
第10季将引入另一条长期故事线——意即引入一个和第八季「复制者」（The Replicator）类似的「未知对象」（unsub）。詹妮弗·洛芙·休伊特从本季开始扮演FBI探员Kate Callahan，她将填补Blake离去后留下的空白。行动分析组在调查一个连环杀人案，这个时候，一位新的探员Kate Callahan加入团队中。
